From tissue to blood: an integrated multi-omics signature identifies fibrogenesis and neutrophil activation as key drivers of ulcerative colitis severity

Einleitung: Die Colitis ulcerosa (UC) ist eine idiopathische chronisch-entzündliche Erkrankung des Dickdarms, die mit einer hohen Krankheitslast und zahlreichen Begleiterkrankungen einhergeht. Derzeit gilt der endoskopische Mayo-Score als Goldstandard zur Beurteilung des Schweregrads der Erkrankung. Die den unterschiedlichen Schweregraden zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind jedoch bislang nur unzureichend verstanden. Ziel dieser Studie war es daher, die mit der Krankheitsschwere assoziierten molekularen Veränderungen bei UC besser zu charakterisieren. Hierzu wurden Genexpressions- und DNA-Methylierungsprofile in gepaarten Blut- und Kolongewebeproben von Patientinnen und Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden der UC untersucht.

Methoden: Es wurden Analysen der differentiellen Genexpression und DNA-Methylierung sowie eine integrative Multi-Omics-Netzwerkanalyse durchgeführt, die beide Omics-Ebenen und beide Gewebearten einbezog. Zur biologischen Kontextualisierung der aus dem Multi-Omics-Netzwerk gewonnenen Zusammenhänge wurde ein hybrider Ansatz eingesetzt, der Vorwissen mit Text-Mining kombinierte.

Ergebnisse: Unsere Analysen deuten darauf hin, dass milde Formen der UC überwiegend mit molekularen Veränderungen im Kolon assoziiert sind, während schwere Krankheitsverläufe systemische Auswirkungen zeigen. Darüber hinaus ermöglichte die Kombination der differentiell exprimierten Gene und differentiell methylierten Regionen in Blut- und Kolongewebe die Identifizierung potenzieller Zusammenhänge zwischen beiden Geweben sowie die Formulierung neuer Hypothesen zu molekularen Mechanismen, die den verschiedenen Schweregraden der UC zugrunde liegen.

Diskussion: Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Fibrogenese, der Zelltod kolonepithelialer Zellen sowie Tuft-Zell-assoziierte Prozesse eher mit milderen Krankheitsstadien in Zusammenhang stehen. Demgegenüber scheinen eine neutrophilenvermittelte angeborene Immunantwort sowie komplexe Interaktionen zwischen B-Zellen und CD4⁺-T-Zellen potenzielle Mechanismen schwerer Krankheitsverläufe zu sein. Schließlich führten die Ergebnisse dieser Studie zur Formulierung der Hypothese, dass eine gestörte PPARG-vermittelte antiinflammatorische Regulation in Verbindung mit der LCN2-Aktivität im Kolon eine wichtige Rolle für den Schweregrad der Colitis ulcerosa spielen könnte.